近日，香港中文大学卢煜明院士团队在《Cancer Cell》上发表综述文章，系统阐述了细胞游离DNA（cfDNA）片段组学在癌症早期检测中的突破性进展。该研究指出，通过分析血液中cfDNA的断裂特征，可识别肿瘤特有的生物学模式，为液体活检技术开辟了新路径。

从基因序列到片段模式：癌症检测的思路革新

传统液体活检主要依赖检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的基因突变或甲基化变化，但该方法在早期肿瘤中面临突变频率低、患者间异质性高等挑战。cfDNA片段组学则转向关注DNA片段的物理属性——包括其大小、末端序列、核小体占位等，这些特征能够反映肿瘤细胞的染色质结构、转录活性及死亡方式。

研究发现，肿瘤来源的cfDNA通常具有以下典型特征：

片段更短（约143 bp）；

独特的末端基序（如5'端富含CC）；

异常的核小体保护区域。

技术驱动：从科研发现走向临床转化

多项技术突破推动了该领域的发展：

长读长测序技术

第三代测序平台可捕获超过500 bp的长片段cfDNA，有助于追溯组织来源。研究显示，肝癌患者的长片段cfDNA在活跃转录区域显著富集。

超短片段识别

通过改良的单链DNA建库技术，研究人员发现了约50 bp的极短cfDNA片段，尤其在尿液中富集启动子区域信号，为泌尿系统肿瘤的无创检测提供了新方向。

人工智能融合分析

深度学习模型（如iLLMAC、EMIT）能够解析数十亿DNA末端的复杂模式。中山大学团队开发的Transformer模型通过识别4-mer末端基序排列，对肺癌的检测准确率高达96.2%。

临床验证：从实验数据到真实世界应用

多项临床研究正在验证该技术的实用性：

DELFI-Lung试验（美国23中心，958名受试者）：整体敏感性达84%，对I期肺癌的检出率为78%。

SPOT-MAS多癌种筛查（越南）：在2795名健康体检者中成功识别6例肿瘤患者，其中4例经后续检查确诊。

PreCar肝癌研究（中国）：在肝硬化人群中实现93.8%的灵敏度，对早期肝癌（BCLC

0/A期）检出率达66.7%。

此外，结合EB病毒DNA片段组学特征，香港团队将鼻咽癌风险预测的相对危险度提升至87.1倍，显著优化了高危人群的筛查策略。

前景与挑战：走向精准癌症筛查的未来

尽管前景广阔，该技术仍面临多个关键问题：

生物学机制尚未完全阐明，如凋亡与坏死产生的片段差异；

技术标准化不足，建库试剂与测序平台差异可能导致结果偏差；

人群特异性存在差异，例如DNASE1L3基因变异的影响在欧洲与亚洲人群中不同。

当前，我们正站在精准医学的新起点。通过整合片段组学、表观遗传学与人工智能，未来有望实现“一滴血测癌”，不仅用于早期发现，还可预测治疗反应与复发风险。据悉，基于该技术的商业化检测产品已进入FDA快速审批通道，预计未来3–5年将在部分癌种的筛查中投入临床应用。